2021年2月18日，国内TIL/新抗原等创新细胞疗法技术的代表性公司北京卡替医疗宣布，聘请高斌教授担任首席科学官（CSO）。

高斌教授是英国伦敦大学学院（University College London）终身教职，中国科学院大学教授，东京大学兼职教授以及973、科技部海外合作课题、国家十一五重大专项课题的首席科学家，曾任全球TCR-T领域代表性公司Adaptimmune 首席科学家。

留学英国期间，高斌教授师从于T细胞特异性识别奠基人牛津大学Alain Townsend教授，多年潜心研究T细胞抗原提呈与T细胞识别机制，并致力于免疫细胞的工程化改造，在此领域具有深厚造诣及建树。

近日，动脉网对高斌教授进行了专访。以下是此次访谈内容的文字实录。

师从T细胞特异性识别奠基人

Q：您在免疫疗法领域研究了近三十年，早年是如何进入到这个领域的？

我在军事医学科学院攻读免疫学学位期间，学术界刚刚揭示T细胞参与识别非我、抵御外来病毒的机制。牛津大学的Alain Townsend 教授首次发现，结合于MHC分子多肽，决定了T细胞的特异性。由多肽MHC复合物提供第一信号，触发T细胞活化增殖，从而清除外来抗原（如病毒），发挥免疫保护功能。

到英国留学后，我一直希望能去Townsend 教授的实验室学习。

1997年，我加盟英国剑桥一家疫苗公司，领导一个小组承担开发疫苗项目。苦于缺乏理论指导，加入Townsend 教授实验室的愿望就更加强烈。机缘巧合，我终于有机会来到牛津大学分子医学研究所，从事抗原加工机制及T 细胞应答机制的研究，后期有幸得到Townsend 教授的直接指导。我的工作成果是发现了一个参与抗原加工的蛋白钙网蛋白，揭示了其在抗原加工过程中的重要作用。

鉴于我在抗原加工机制研究领域的贡献，2001年，我加盟英国伦敦大学学院（University College London，UCL）担任大学讲师，致力于改造T细胞，用于免疫治疗领域的教学与研究，并在2003年获得UCL终身教职。

2005年，获中科院“海外知名学者”称号，受时任中科院微生物所所长高福院士邀请，我开始担任中科院微生物与免疫学副主任及微生物所免疫中心主任，兼任中科院-东京大学微生物与免疫学联合实验室的中方主任，并入选中科院“百人计划”学者。

近三十年来，我一直从事T细胞识别及免疫治疗领域的教学和研究。

Q：我们注意到，您还曾担任全球TCR-T领域代表性公司Adaptimmune 首席科学家，可否请您介绍一下TCR-T技术的应用前景？ 

我的牛津大学同事Bent Jakobson 博士，创建了基于T细胞识别机制的公司Avidex, 后重组建成Immunocore，最近刚刚在美国成功上市。

2012年，Jakobson 博士邀请我加盟筹建Adaptimmune, 任职首席科学家，参与早期公司平台建设、细胞工艺开发、知识产权布局及和NIH 的 Rosenberg博士、Carl June教授合作开展TCR-T临床研究。我见证了Adaptimmune上市前快速发展历程。

Adaptimmune的主攻方向是TCR-T技术，是与CAR-T类似，但又有所不同的技术领域。CAR-T只能识别细胞表面抗原，TCR-T技术则是给T细胞赋予人工修饰的T细胞受体，从而无论抗原靶点在胞内表达，或是在细胞膜表面表达，均能被识别。

但TCR-T也有其局限性：一方面，TCR-T采用单一固定靶点，难以解决实体瘤的异质性难题。另一方面，TCR-T的适用范围不仅受限于靶点表达，还受限于患者HLA分型。

免疫治疗技术攻克实体瘤的五大困境

Q：目前，CAR-T疗法在实体瘤领域还尚未破局。在您看来，免疫疗法攻克实体瘤的难点在哪里？您如何看待CAR-T/TCR-T/新抗原以及PD1单抗等疗法或药物在攻克实体瘤方面的局限性？

肿瘤是全身性、异质性、个体化、演变性的疾病，任何针对局部病灶的疗法（如手术、放疗），以及任何单一、固定靶点的疗法（如靶向药、CAR-T、TCR-T）都可能难于根治肿瘤。

T细胞具有多样性、个体化、适应性的特点，是肿瘤的天然克星。人在免疫系统功能强大的时候，比如年轻人，就不容易得肿瘤。因此，通过技术手段来增强T细胞功能，可能是比直接针对肿瘤病灶更为有力的攻克肿瘤的办法。这其实是免疫疗法的实质。

但是针对实体瘤的免疫治疗技术，目前看还存在以下几大难题：

第一，实体瘤的异质性。肿瘤是由很多种携带不同基因突变型的癌细胞组成的，一般的靶向治疗，包括CAR-T/TCR-T，都只能对治某一种突变类型的癌细胞，容易产生靶点逃逸，即便这种类型的癌细胞是丰度最高的，即便把这种类型的癌细胞全部清除干净，也难以阻止其他突变类型的癌细胞生长。

第二，实体瘤微环境对T细胞功能的抑制。比如，PD-L1就是一种常见的肿瘤微环境抑制信号。PD-1单抗类药物是一个对策，但这类单抗会把所有T细胞都解除抑制，包括可能攻击正常细胞的T细胞，从而可能会导致自身免疫病。即便忽略自身免疫病的不良反应，只考虑那些被PD-1单抗解除抑制的肿瘤识别性T细胞，PD-1单抗也仅仅是让这些T细胞恢复了有限的“天然”功能，而且这些T细胞的数量是非常有限的，往往不足以对治晚期癌症。

第三，细胞扩增工艺难题。要想得到足够多的T细胞，就需要借助细胞治疗技术，即在体外制备数量非常庞大的T细胞，但一般我们能获得的可以识别肿瘤的T细胞的起始数量可能很少，这意味着必须要让T细胞数量在体外扩增数千倍甚至上万倍。如此大倍数的体外细胞扩增，工艺技术上存在挑战。

第四，细胞制备周期长。在体外获取识别肿瘤的T细胞，并高倍扩增，通常需要漫长的制备周期，而晚期癌症患者往往不能等待很长时间。

第五，细胞制备成本高。在体外培养得到如此巨量的细胞，需要高昂的制备成本，后续的产品价格可能会非常昂贵，将会限制产品的应用。

做一个可能不太恰当的比喻，如果把癌细胞比作已建立堡垒的守岛敌军，T细胞是我方海军陆战队。

首先，我们要找到能识别敌军的士兵，解决难点一，同时保证我方海军士兵（T细胞）在陆地上一对一作战中能战胜敌方士兵（癌细胞），从而解决难点二，还要保证我方士兵数量（T细胞总数量）足够，至少不显著少于敌军。只有这样，我们才能战胜敌军，当然如果做到了这几点，我们也大概率能战胜敌军。

据我了解，以往几乎所有的抗肿瘤产品，都仅仅是针对从一个孤立的角度去解决一个单一的问题设计的，还没有任何产品可以从全面的视角，提供上述诸多问题的整体解决方案。

TIL疗法带来治疗实体瘤新希望

Q：这两年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法正在升温，被业界认为是治疗实体瘤的新希望，按您刚才的总结，TIL疗法能否解决上述这几大难题？

TIL疗法或许是解决肿瘤异质性难题的好办法。

要想找到异质性肿瘤的每一种抗原对应的特异性T细胞，通过类似新抗原疗法的人工方法费时费力，而浸润在肿瘤组织中的淋巴细胞（TIL），这里面其实是存在着天然筛选好的肿瘤识别性T细胞的克隆群体的，它们识别的是个体化的、不特定的、多种（异质性）肿瘤抗原。将TIL富集出来，在体外大量扩增，就是目前主流的TIL疗法。

理论上，TIL疗法能解决对异质性肿瘤的特异性识别问题。但TIL发展的几十年来，一直面临两个难以解决的工艺难题，即如何富集TIL，及如何扩增TIL。具体来讲，TIL是耗竭性的T细胞，如何能在相对保持TIL的状态不至于过度耗竭的前提下，将TIL从肿瘤组织中稳定的富集出来，以及将其数量扩增到10的10~11次方。

美国NIH的Rosenberg教授和Iovance公司的TIL疗法在一定程度上解决了这个工艺难题，而且在少数癌种已经取得了相对不错的临床疗效。

不过，目前TIL疗法还是有很大的局限性。这个技术只是解决了异质性和扩增工艺难题，即上述难点一和三，但微环境、制备周期和成本难题仍然没解决。而且，现阶段的TIL疗法自身有个很大的局限性，即细胞制备的原料只能来自患者的手术组织。一方面，晚期患者大多很难耐受手术，这会严重限制这个疗法的应用。另一方面，晚期患者体内往往有多个肿瘤病灶，病灶与病灶之间的肿瘤突变可能是不同的，通过其中某一个手术组织获得的TIL，未必能识别其他的病灶的癌细胞。

Q：您为何会选择加盟北京卡替公司？

卡替公司开发的“超强型TIL”系列细胞产品，是目前我所见到的唯一能同时解决上述五大难题的一个整体解决方案。尤其是卡替公司开发的第四代产品——“超强型cTIL”，仅需采集外周血中的TIL细胞，而无需依赖于手术组织获取TIL细胞，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。这一突破使得TIL疗法几乎变得人人可及，极大地拓展了适用人群。这就相当于，在对抗癌症的战争中，我们从对敌识别（克服异质性）、提高水兵在陆地上单兵作战能力（克服微环境抑制）、兵力对比（扩增工艺）几个角度展开了立体作战，并且是在经济、快速、人人可行的基础上完成的。可以说，这是目前最为接近攻克癌症的一种解决方案了。

Q：您说到的针对癌症的“T细胞立体作战”的概念非常有意思，目前业界也有类似思路，比如新抗原疫苗联合PD1，或其他更多种药物组合的“鸡尾酒”疗法，您怎么看“超强型TIL”与这类思路的差别？

首先，“超强型TIL”是单药，您说的是多种药物联合，这不是在一个维度上做比较。未来“超强型TIL”或许也会同其他疗法联合。另外多种药物联合的思路是否可行，关键还是要看能否解决上述五大难题，同时不增加太多的毒副作用。比如，新抗原疫苗联合PD1单抗，用新抗原疫苗解决异质性难题，用PD1解决微环境难题，这种组合在理论上是有协同效应的，但还是存在一些局限，一是新抗原疫苗能在多大程度上解决异质性难题，二是联用PD1单抗有可能会带来自身免疫病的毒副作用；三是这种组合仍然没有解决细胞数量扩增（改变敌我力量对比，即难点三）的难题。

而“超强型TIL”的设计是在一个产品上同时解决了上述全部五大难点，对肿瘤展开“立体作战”，同时保证较高的安全性。

加盟卡替医疗，推动“超强型TIL”平台技术产业化

Q：您在这个阶段加入北京卡替公司，会为公司注入哪些新的技术元素？

我希望能基于我过去在基础研究及产业界的研发管理经验，秉承卡替公司的颠覆性创新文化，打造具有国际竞争力的研发团队和创新平台，从而提升研发效率，保持公司产品的技术领先性。

另外 “超强型TIL” 是一个平台型的设计理念，从中可以衍生出多种新产品，而每种产品的产业化都需要在工艺细节方面进行开发。同时，“超强型TIL”也不是完美的，还需要不断的进化、迭代，从而更好的完成攻克癌症的使命。这些问题，都是需要我们来解决和攻克的。

卡替（Chineo）医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业，参与承担了多项国家级和省部级科研课题。公司研发的“超强型TIL”疗法技术致力于攻克实体肿瘤，在理论上突破了传统CAR-T/TCR-T/TIL疗法的诸多局限，在安全性、疗效、适用人群、制备周期和成本等诸多方面拥有优势。由上海东方医院李进教授等多位知名PI主持的公司产品“超强型TIL”治疗晚期实体瘤的临床试验正在进行中。

2021年2月18日，中国TIL/新抗原等创新细胞疗法技术的代表性公司——北京卡替医疗宣布，聘请高斌教授担任首席科学官（CSO）。

高斌教授师从于T细胞特异性识别奠基人牛津大学Alain Townsend教授，多年潜心研究T细胞抗原提呈与T细胞识别机制，并致力于免疫细胞的工程化改造，在此领域具有深厚造诣及建树。高斌教授曾获英国伦敦大学学院（University College London）终身教职，全球TCR-T领域代表性公司——Adaptimmune 首席科学家，中科院“百人计划”学者，中国科学院大学教授，东京大学兼职教授以及973、科技部海外合作课题、国家十一五重大专项课题的首席科学家。

高斌教授的加盟，将推进北京卡替公司的肿瘤创新免疫疗法产品的工艺开发和前沿探索。

卡替（Chineo）医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业，参与承担了多项国家级和省部级科研课题。公司研发的“超强型TIL”疗法技术致力于攻克实体肿瘤，在理论上突破了传统CAR-T/TCR-T/TIL疗法的诸多局限，在安全性、疗效、适用人群、制备周期和成本等诸多方面拥有优势。由上海东方医院李进教授等多位知名PI主持的公司产品“超强型TIL”治疗晚期实体瘤的临床试验正在进行中。

2021年2月10日/药融资新闻 DrugFunds News/–专注研究肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）疗法的生物技术企业——北京卡替（Chineo）医疗技术有限公司宣布完成亿元级Pre-B轮融资，由丰廪资本领投。本次融资将用于支持卡替医疗公司的“超强型TIL”细胞治疗产品完成IND申报。据悉，卡替医疗此前曾获得由建银医疗成长基金等投资机构投资的A+轮投资。

免疫疗法已成为肿瘤治疗的大势所趋。CAR-T疗法虽然在血液肿瘤领域大放异彩，但对于占癌症患者90%以上的实体瘤往往效果不佳，这主要是由于实体瘤的异质性、微环境特点所致。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是破解肿瘤异质性难题的最佳方案，被认为是攻克实体瘤的新希望。美国Iovance公司的TIL疗法已获得美国FDA的突破性疗法认定，这意味着TIL有望成为继CAR-T之后的新一代细胞治疗药物。

然而，当前的TIL疗法仍然面临肿瘤微环境、细胞扩增工艺、制备周期和成本上的诸多难题，且TIL疗法还存在其天然局限性——必须依赖于手术组织获得细胞原料，对于绝大多数晚期患者来说，这往往难以操作。

北京卡替（Chineo）医疗公司的核心研发团队由行业里的顶级科学家和临床研究专家组成，已在TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗技术上深耕多年。卡替医疗自主研发的“超强型TIL”免疫细胞治疗技术是目前处于国际最前沿的TIL和CAR-T等技术基础上的“青出于蓝”的重大升级——其产品借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，对TIL细胞进行基因改造，全面解决了上述关于实体瘤的异质性、微环境，以及细胞扩增工艺、制备周期和成本的诸多难题。

除此之外，卡替医疗研发的第四代产品——“超强型cTIL”，仅需采集外周血中的TIL细胞，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。这一突破使得TIL疗法几乎变得人人可及，极大地拓展了适用人群。

据悉，北京卡替医疗公司是国内唯一拥有创新TIL疗法的人体临床研究数据的企业。公司前期的“超强型TIL”治疗晚期传统治疗无效实体瘤的概念验证（POC）临床研究数据已经展现了令人振奋的成果。

此外，目前由上海东方医院李进教授、北京肿瘤医院郭军教授、北京协和医院赵海涛教授、郑大一附院张毅教授等知名研究者领导的超强型TIL的用于不同实体瘤适应症的、甚至不限癌种的新一轮临床研究正在进行中。

卡替医疗曾荣获2019年中国创新创业大赛北京赛区三等奖、全国总决赛99家优秀企业榜、第四届世界生命科技大会创新榜二等奖等奖项，还入选了2020年中关村前沿科技创新大赛TOP10、星耀榜-2020中国生物医药企业最具创新力50强等。公司先后参与承担了科技部国家重点研发项目、北京市“颠覆性创新”等项目课题。

关于丰廪资本

北京丰廪投资有限公司（简称“丰廪资本”）以“专注增值服务、 致力长期共赢”为公司战略，致力于成为“最专业、最值得信赖”的新兴精品私募股权投资机构，助力被投企业持续健康成长，致力为投资者创造优异回报。

丰廪资本专注成长期、成熟期和并购重组阶段的的投资机会，关注高端制造、新材料、新一代信息技术、生物医药、教育文化、TMT等领域具有优秀团队、领先技术和高成长性的项目，整合行业资源，提供专业增值服务，助力企业发展。

丰廪资本核心成员来自于德意志银行、 中信证券、交通银行、金石投资、九鼎投资、IBM、中科软等知名金融投资机构和科技企业，团队平均投资从业经历超 过10年，曾累计管理资产规模近千亿元，投资经验丰富，渠道资源广阔，历史业绩优秀。

关于建银医疗成长基金

建银医疗成长基金为建银国际旗下市场化运作，专注于成长期医疗企业投资的创业投资基金。基金由建银国际主导，联合昆高新集团等优质机构共同发起设立，一期规模为5亿元人民币。

基金发挥了建银国际广泛的项目来源、投行业务联动以及医疗健康产业专业投资团队的综合优势，结合基金投资者的优质医疗健康产业资源，精确筛选医疗健康产业领域科技产业化项目，加速培育创新型科技企业。凭借自身丰富的投资和管理经验和深厚的行业资源，基金为已投资的项目提供全面的投后增值服务，致力于与企业和投资者共同成长。

建银医疗基金为建银国际在境内布局医疗健康产业而设立的系列股权投资基金，在管基金包括建银医疗基金一期、建银医疗成长基金、建兴医疗基金等。

2020年11月6日-8日，第四届世界生命科技（SATOL）大会在山东济南举办，本次大会由中国工程院、济南市人民政府和浙江大学联合主办的。26位医学领域院士受邀参加此次盛会，其中包括全国人大副委员长陈竺院士，“人民英雄”国家荣誉称号获得者张伯礼院士，全国创新争先奖章和全国抗击新冠肺炎疫情先进个人李兰娟院士等。

大会颁发了SATOL“生命新势力”生命科技创新创业大赛创新奖，包括北京卡替（Chineo）医疗在内的共10个获奖项目。多位院士受邀为荣获创新奖的项目负责人颁奖。

第四届SATOL生命科技创新创业论坛合影

第四届SATOL生命科技创新创业论坛现场

“生命新势力”生命科技创新创业大赛创新奖颁奖

第四届SATOL“生命新势力”生命科技创新创业大赛创新奖颁奖结束后，本次大赛的总决赛紧接着盛大举行。本次总决赛的一二三等奖（前六名）在包括卡替医疗在内的10个创新奖获奖项目中角逐产生。李兰娟院士受邀为决赛致辞。总决赛邀请了由投资人、临床专家及产业嘉宾组成的评审团。

经过评审团对项目进行的专业综合评审，卡替医疗从10个获奖创新优秀项目中脱颖而出，最终荣获SATOL生命科技创新创业大赛总决赛二等奖。

李兰娟院士为第四届SATOL生命科技创新创业大赛总决赛致辞

STAOL（Science and Technology of Life）世界科技大会以“探索、融合、创新”为主题，是一个以促进生命科技与临床医学融合、强化医工产业合作为宗旨，以凝聚全球医学界、科技界最强大脑为主线，同时吸引学界、政界、商界、经济界有影响、有贡献的领袖人物共同参与的国际合作盛会。本次大会聚焦医疗大健康产业发展，凸显生命科技在人类健康共同体构建中的作用，就工程技术、信息技术、生物技术与临床医学的交叉发展、融合转化、应用场景为主线展开讨论，描绘生命科技与未来医学的合作发展趋势，推动全球生命健康事业和新经济发展。

关于卡替医疗

北京卡替（Chineo）医疗是中国创新免疫细胞治疗的代表性企业。公司研发的“超级TIL”肿瘤免疫细胞治疗技术在理论上突破了传统CAR-T/TCR-T/TIL疗法的诸多局限，在安全性、疗效、适用人群、制备周期和成本等诸多方面拥有优势，在概念验证的临床试验获得了积极的成果。公司先后参与承担了科技部国家重点研发项目，北京市“颠覆性创新”等课题。2019年公司荣获“创客北京”创新创业大赛百强，中国创新创业大赛北京赛区三等奖及全国99家优秀企业奖。近期刚刚获得“2020中国生物医药企业最具创新力企业50强”的荣誉称号。

近日，智因东方兄弟公司——北京卡替医疗技术有限公司与北京儿童医院血液科合作，应用半相合异体CD19 CAR-T技术，治疗骨髓移植后复发的白血病患儿，再度获得成功。

这例患儿是一位曾做过骨髓移植的男孩，移植后出现复发。北京儿童医院血液科秦茂权主任团队在同北京卡替医疗团队讨论研究后决定，在采取适量的化疗预处理之后，于2017年9月4日给患者输注了源自其父亲的外周血T细胞制备的CD19 CAR-T细胞。输注后患者曾一度出现39度以上的高热，但不久便退烧了。输注CAR-T细胞后的第15天，令人惊喜的事情发生了，骨髓流式细胞术检测提示患者肿瘤细胞全部消失，医学上称为完全缓解（CR）。CAR-T技术在这么短的时间内清除了复发难治性白血病，显示出非常神奇的疗效。目前，该患者整体情况良好。

北京卡替医疗完成的上一例半相合异体CD19 CAR-T治疗的小女孩，距今已经快一年了，目前状况良好，仍然持续保持分子学完全缓解（CR）。

2017年8月30日，诺华的CD19 CAR-T疗法获得美国FDA批准上市，堪称肿瘤治疗史上的里程碑事件。值得注意的是，诺华的CAR-T疗法是基于患者自己的免疫细胞（自体）制备的CAR-T细胞，而实际上有很多患者因自体细胞状态和病情等原因，并不适合应用这种自体的过继性免疫细胞治疗。而北京卡替医疗的CAR-T技术不仅可应用于自体治疗，对于不适用于自体治疗的患者，特别是经历过半相合骨髓移植后复发者，还有可能借助患者的直系亲属供者来源的细胞来制备CAR-T细胞，从而开启了半相合异体CAR-T治疗的大门，使CAR-T技术得以适用于更广泛的患者人群，同北京儿童医院合作的这两例就体现了这一技术特色。

近日，智因东方兄弟公司——北京卡替医疗技术有限公司同株洲市中心医院血液科合作，运用个体定制化多靶点免疫细胞治疗技术，治疗一位血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）患者，获得成功。

AITL是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一种亚型。这位患者是一位72岁的老大爷，患病后被担架抬到医院，经传统治疗无效，全身淋巴结肿大，且出现了噬血细胞综合征的现象。这种疾病预后发展非常凶险，患者身体每况愈下，但传统治疗方法已束手无策。那么，免疫细胞治疗能否在此时派上用场呢？

株洲市中心医院血液科胡国瑜主任在同北京卡替医疗团队讨论研究后，决定尝试采用一种尖端、前沿的技术——个体定制化多靶点肿瘤免疫细胞治疗。

这种疗法的大体过程是，先通过基因测序，得到患者肿瘤的体细胞突变谱，再根据患者个性化的肿瘤突变谱，选择一些可以作为治疗靶标的突变（也叫作新抗原，neoantigen），在体外“训练”并筛选能识别这些新抗原的T细胞（这些T细胞就是优中选优的抗癌“特种兵”），把这些T细胞在体外进一步扩增后，回输给患者。

考虑到患者的疾病特点和自身状况并不适合采用自体细胞（源自患者自身的细胞）的过继性免疫治疗，故胡主任经同北京卡替团队讨论研究后决定，采用源自患者女儿的半相合异体的细胞，来制备多靶点T细胞，实施个体定制化免疫治疗。

2017年8月16日，患者接受了由北京卡替医疗制备的半相合异体多靶点T细胞的输注治疗。输注后，患者身体没有任何不适的感觉，也没有出现CAR-T疗法常见的高热现象，医生曾一度担心是不是没有疗效。但是奇迹很快出现了。

短短一周内，患者的精神状况和身体素质明显改观，从食欲不振到食欲大开，从卧床不起到能下地散步，CT显示患者全身的淋巴结肿大已全部消失，肿瘤相关的生化检查全部正常，治疗前的异常的炎性因子和粒细胞指标，在治疗后也全部恢复正常。2017年8月22日，患者顺利出院。直至目前的回访，患者精神矍铄，神采奕奕，已完全不似原先的患病状态。

对于AITL，传统治疗手段效果大多不尽理想。本例运用半相合异体的个体定制化多靶点免疫治疗技术所获得的成功，对于AITL的治疗史来说，应属全球首例。

回顾本例，对于这种T细胞肿瘤，免疫细胞治疗面临两大难点。

第一个难点是这种肿瘤目前没有通用治疗靶点，故无法应用CAR-T技术。CAR-T技术堪称当前血液肿瘤疗法的明星，但它在这种疾病面前却是英雄无用武之地。因为目前的CAR-T技术，都是只能识别肿瘤细胞表面的单一靶点，故适用范围有限，一般只能对治某一类的血液肿瘤，比如靶向CD19、CD20的CAR-T对治的大多是B细胞系的肿瘤（如B细胞白血病、淋巴瘤等），靶向BCMA的CAR-T对治的是多发性骨髓瘤这类浆细胞肿瘤。但目前尚未有对治T细胞肿瘤的CAR-T技术。

第二个难点是，T细胞作为过继性免疫细胞治疗的主力军，用来治疗肿瘤的T细胞（即我方）本身就有一部分是肿瘤细胞（即敌方），这是免疫治疗对治T细胞肿瘤的普遍存在的难点。另外，这类患者在做免疫治疗前，大多已经历过反复化疗，其免疫细胞状态也已大不如前。因此用患者自身的T细胞来制备免疫细胞，存在天然的缺陷性。

那么在这个案例中，个体定制化多靶点免疫治疗技术为何能大获成功呢？因为相对于固定单个靶点的CAR-T技术，个体定制化多靶点免疫治疗技术有几大优势和特点：

一是这种疗法在适用范围上几乎可以是不限癌种的广谱手段。这种技术不依赖于肿瘤的固定靶标，而是借助基因测序获得个体化靶标，故在适用范围上突破了固定靶标疗法的天然局限性。2017年7月《Nature》同一天刊发两篇关于黑色素瘤的个体化癌症免疫治疗的震撼性成功报道，结合本例的成功，在一定程度上说明无论是实体瘤还是血液肿瘤，只要肿瘤突变数目足够多，理论上就都可以适用于这种疗法， T细胞肿瘤自然也不例外。

二是这种多靶点治疗技术突破了单靶点的局限，理论上疗效会更有保障。肿瘤突变是一个复杂的动态的突变谱，一个患者的肿瘤突变数量可多达成千上万，而且其丰度还在不断变化，新突变在不断产生。就好比我们遇到一群狼，单靶点治疗技术局限性在于只打其中一只狼（只对治一个突变靶标），那么即便这一只狼被打死，其他狼也会围上来把人咬死（携带其他突变的肿瘤细胞会继续生长）。而多靶点技术则是同时打多只狼（同时对治多种突变的肿瘤细胞），故理论上疗效会更有效且更持久。

三是这种疗法在机制上比CAR-T更安全。CAR-T技术是对T细胞进行了基因工程性改造，给T细胞表面加上了嵌合抗体，同时连上了共刺激因子，尽管疗效显著，但其副作用——细胞因子风暴（CRS）则是难以避免的。而个体定制化多靶点疗法对T细胞没有做任何工程性改造，只是进行了巧妙的筛选，把能特异识别肿瘤的T细胞筛选出来并扩增，所以在机制上比CAR-T更安全。本例患者治疗后没有出现任何不良反应，即体现出了这种疗法的高度安全性。

四是这种疗法是高度个性化的。每个患者的治疗靶点都是各不相同的，最终的产品，无论是个体化癌症疫苗，还是个体化多靶点T细胞，都是个体化“手工打造”，所以被称为“个体定制化多靶点”治疗技术。

因此，个体定制化多靶点技术可以天然的解决上述第一个难点，而采用来自患者女儿的半相合异体的细胞，来制备多靶点T细胞，则是解决第二个难点的大胆而精明的对策。

本例的成功，不仅为T细胞肿瘤患者带来福音，更重要的是它再一次验证了个体定制化多靶点免疫治疗技术的广谱性和可行性，因此也将会是其他癌种患者的福音。

关于北京卡替医疗：

北京卡替医疗技术有限公司（CAR-T Med Co. Ltd.）成立于2015年，汇聚全球顶尖科学家加盟，拥有CAR-T（靶向CD19/20,BCMA,EGFRviii等）、TCR-T（靶向NY-ESO1等）、TIL、PD1/PDL1单抗、个体化多靶点neoantigen技术（包括癌症疫苗技术及新抗原反应性T细胞技术）等多种前沿免疫治疗技术于一身，创立个体定制化且集合单靶点、多靶点、精准、动态、广谱、高效等多种优势及特点，熔多种技术于一炉的肿瘤综合免疫治疗整体解决方案。

近日，北京卡替医疗技术有限公司与北京儿童医院血液科合作，为1例异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后复发的急性B淋巴细胞白血病患者进行了半相合供者来源CD19 CAR-T细胞治疗，喜获成功。

该患者为9岁女孩，2015年9月确诊为急性B淋巴细胞白血病，遂进行母供女异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但不久后骨髓微小残留病（MRD）检查发现复发，之后又给该患者进行了供者淋巴细胞输注（DLI），仍未能有效控制住白血病。此时，假如继续实施DLI，清除MRD的可能性不大，反而还会存在诱发严重移植物抗宿主病（GVHD）的风险。如果进行化疗，会杀伤植入的供者细胞，减弱移植物抗白血病（GVL）效应。

北京儿童医院血液肿瘤中心骨髓移植病房秦茂权主任医师在深入了解了北京卡替医疗的CAR-T治疗技术后，决定大胆采用一个开创性的治疗方案，即在不采取任何化疗预处理的情况下，直接给患者输注来自其母亲的单倍体（半相合）外周血T细胞制备的CD19 CAR-T细胞。

2016年10月24日，给予患者输注CAR-T细胞。之后患者曾出现发热、皮疹等1级细胞因子释放综合征（CRS），给予药物治疗后缓解。输注CAR-T细胞20多天后，令人惊喜的事情发生了，患者微小残留白血病（MRD）检测结果显示转阴。CAR-T细胞在这么短的时间内清除肿瘤细胞，显示出非常神奇的疗效。目前，该患者接受异体CD19 CAR-T治疗已3个多月，骨髓MRD仍为阴性，整体情况良好。

异基因造血干细胞移植能治愈部分B系恶性肿瘤，然而仍有部分病人在alloHSCT后复发。本例的成功无疑给移植复发的B系肿瘤患者开辟了一条希望的大道。

本例有两点值得关注。首先，这次采用的是半相合异体细胞治疗。传统的CAR-T方案是采用自体而非异体细胞。自体细胞的好处显然是可以避免GVHD，但对于经历过病魔折磨和多次化疗打击的患者而言，其免疫细胞往往活力大不如常人， CAR-T疗效也就会大打折扣。本次CAR-T的成功与异体方案的选择是不无关系的。（2016年12月北大人民医院也报道了一例半相合CAR-T案例，与本例治疗时间非常接近）

第二，这次治疗在回输CAR-T细胞前没有进行任何化疗预处理。传统的CAR-T治疗方案大都需要事先进行化疗预处理，其目的一是减少肿瘤负荷，降低CRS，二是降低受者免疫功能，便于供者CAR-T植入。但化疗预处理也有削弱异基因造血干细胞移植及DLI本已有的GVL作用，鉴于本例患者需要CAR-T及供者移植物双抗白血病作用，故经综合考虑，没有做化疗预处理，结果患者输注CAR-T细胞后，并未表现出严重的CRS和GVHD，反而取得了很好的效果。

北京卡替医疗致力于开发免疫细胞治疗、基因治疗等生物治疗技术，拥有多种CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗技术，同时与上游公司北京智因东方转化医学研究中心合作，与其癌症全景基因测序方案相结合，联手打造靶向肿瘤neoantigen的高通量免疫细胞治疗技术，该技术理论上可适用于全部癌种，有望将多数癌症转化为慢病甚至治愈。