免疫检查点是完整T细胞功能所不可缺少的蛋白，当人体需要阻止免疫功能时，这类蛋白会起到重要的抑制T细胞功能的作用。目前已知的用于药物的免疫检查点包括PD1、CTLA4等。
一、PD1或PDL1单抗药物的原理
PD1属于T细胞的抑制信号的一种重要受体，其配体（可以理解为与之配套的结合上就能启动免疫抑制作用的分子）是PDL1。
PD1是完整T细胞功能所不可缺少的蛋白，当人体需要阻止免疫功能时，PD1会起到重要的抑制T细胞功能的作用。
狡猾的肿瘤利用了这一点，当T细胞来杀伤癌细胞的时候，癌细胞表面会动态表达PDL1，从而让T细胞“休眠”，从而阻止并逃过T细胞的杀伤。
PD1或PDL1单抗药物可以阻止肿瘤细胞的PDL1与T细胞的PD1结合，从而解除T细胞的功能抑制，起到杀伤肿瘤的疗效。
PD1/PDL1抗体药物已成为癌症治疗的明星，跻身于一线治疗药物行列。
2017年美国FDA甚至批准了一类PD1单抗药物的不分癌种的应用，只需要肿瘤在基因上体现为微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺陷（dMMR）即可。
2018年美国FDA批准了PD1单抗用于非小细胞肺癌的术后辅助防复发的应用。
目前已上市及待上市的PD1/PDL1单抗药物：
二、PD1/PDL1单抗最重要的用药指征——TMB
由于戴上了数不清的“突破”光环，因此很多“走投无路”的晚期癌症患者视PD-1免疫疗法为“救命稻草”。但事实上，这种免疫疗法并不是适合每一个人，临床试验表明，只有约20-40％的患者能够从中获益。
换句话说，如果癌症患者“盲试”PD-1免疫疗法，那么可能会浪费金钱与时间。因此，实现精准免疫治疗，选择优势获益人群就显得至关重要。
目前，从关键临床研究提供的数据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论还不一致。
随着研究的进一步深入，科学家们发现了更多的潜在的生物标志物。包括肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配基因修复缺失(MMR)。其中，肿瘤突变负荷(TMB)作为一项新兴的诊断方式，已经成功的引起了研究人员的注意！
先前，百时美公布的一项代号为CheckMate-032的试验数据表明：
对于肿瘤突变负荷(TMB)高的患者来说：单药使用PD-1抗体Opdivo (Nivolumab)的有效率21%，中位总生存期为5.4个月；联合CTLA-4抗体Yervoy (Ipilimumab)的有效率为46%，中位总生存期高达22个月。
对于肿瘤突变负荷(TMB)低的患者来说：单药使用PD-1抗体Opdivo (Nivolumab)的有效率5%，中位总生存期为3.1个月；联合CTLA-4抗体Yervoy (Ipilimumab)的有效率为16%，中位总生存期仅有3.4个月。
近日，百时美公布了首个、也是目前唯一一个评估并证实无论PD-L1表达水平如何， I-O/I-O一线联合治疗能够为肿瘤突变负荷(TMB)高表达的患者带来PFS显著获益的III期临床研究数据。研究采用Foundation Medicine公司的分析验证方法FoundationOne CDx对TMB进行检测。
令人惊喜的是，这项名代号为“CheckMate-227”的III期临床结果显示：首次证实了在预先定义的肿瘤突变负荷(TMB)高表达的非小细胞肺癌患者中，Opdivo (Nivolumab)和Yervoy(Ipilimumab)联合治疗在PFS上表现出了显著优越性。
表明肿瘤突变负荷(TMB)能够作为一种重要且独立的预测性生物标志物，以鉴别出那些可能在Opdivo联合Yervoy一线治疗中获益的NSCLC患者。
对此，百时美公司的董事长兼首席执行官Giovanni Caforio博士表示，CheckMate-227的数据是癌症研究中的重要突破，对于确定哪些患者能够从该联合疗法中获益，迈出了极为重要的一步。
而在此之前，JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人员也曾在《新英格兰医学杂志》上公开发文：表示“突变负荷”或肿瘤DNA中存在的突变数目是预测检查点抑制剂的这类免疫疗法针对不同癌症产生反应的良好标志物，可以用来指导这类免疫疗法的临床试验。
肿瘤突变负荷越高，癌症免疫治疗药物的成功率就越高
过程中，研究人员共同梳理了使用检查点抑制剂治疗多种不同类型癌症的临床试验结果的医学文献，并将这些发现与来自不同肿瘤类型的数千个肿瘤样本的突变负荷数据结合起来。通过分析27 个不同癌症类型，研究人员发现了一种明显的联系：一种癌症类型的突变负荷越高，对检查点抑制剂有反应的可能性就越大。而且值得注意的是，超过50%的癌症对于检查点抑制剂的反应程度，均可由该癌症的突变负荷解释。
也就是说，肿瘤突变负荷越高，免疫治疗的有效性也就越好！这种说法乍一听似乎不太合理。但肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此，直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，是可以预测PD-1抑制剂等免疫治疗的疗效的。（本节文字来源：医麦客公众号文章）
三、免疫检查点抑制剂的局限性
目前免疫检查点抑制剂的总体响应率不高，只有20~30%，高TMB的患者的疗效会更好。
另外这类药物把所有T细胞的免疫抑制都解除了，并非所有T细胞都是识别肿瘤的，有些T细胞是识别自身正常细胞的，解除抑制之后会导致这些T细胞攻击自身正常组织，引发自身免疫病。
还有免疫检查点抑制剂只是恢复了天然T细胞的功能，能否克服肿瘤完全依赖于患者自身免疫细胞的功能，但患者自身能识别肿瘤的T细胞的数量有限，而且T细胞和肠道菌群经过反复化疗之后总体功能低下，都会是限制这类药物效果的因素。
因此这类药物有效的人群大多体现出两个特点，一是起效相对较慢，而且需要长期用药，这需要极高的经济负担；二是被化疗破坏了肠道菌群的患者，效果会差；三是对这类药物响应的患者，可以获得比较长的生存期，这也充分说明免疫治疗才是最终极的长效治疗。