近日，智因东方兄弟公司——北京卡替医疗技术有限公司与北京儿童医院血液科合作，应用半相合异体CD19 CAR-T技术，治疗骨髓移植后复发的白血病患儿，再度获得成功。

这例患儿是一位曾做过骨髓移植的男孩，移植后出现复发。北京儿童医院血液科秦茂权主任团队在同北京卡替医疗团队讨论研究后决定，在采取适量的化疗预处理之后，于2017年9月4日给患者输注了源自其父亲的外周血T细胞制备的CD19 CAR-T细胞。输注后患者曾一度出现39度以上的高热，但不久便退烧了。输注CAR-T细胞后的第15天，令人惊喜的事情发生了，骨髓流式细胞术检测提示患者肿瘤细胞全部消失，医学上称为完全缓解（CR）。CAR-T技术在这么短的时间内清除了复发难治性白血病，显示出非常神奇的疗效。目前，该患者整体情况良好。

北京卡替医疗完成的上一例半相合异体CD19 CAR-T治疗的小女孩，距今已经快一年了，目前状况良好，仍然持续保持分子学完全缓解（CR）。

2017年8月30日，诺华的CD19 CAR-T疗法获得美国FDA批准上市，堪称肿瘤治疗史上的里程碑事件。值得注意的是，诺华的CAR-T疗法是基于患者自己的免疫细胞（自体）制备的CAR-T细胞，而实际上有很多患者因自体细胞状态和病情等原因，并不适合应用这种自体的过继性免疫细胞治疗。而北京卡替医疗的CAR-T技术不仅可应用于自体治疗，对于不适用于自体治疗的患者，特别是经历过半相合骨髓移植后复发者，还有可能借助患者的直系亲属供者来源的细胞来制备CAR-T细胞，从而开启了半相合异体CAR-T治疗的大门，使CAR-T技术得以适用于更广泛的患者人群，同北京儿童医院合作的这两例就体现了这一技术特色。

近日，智因东方兄弟公司——北京卡替医疗技术有限公司同株洲市中心医院血液科合作，运用个体定制化多靶点免疫细胞治疗技术，治疗一位血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）患者，获得成功。

AITL是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一种亚型。这位患者是一位72岁的老大爷，患病后被担架抬到医院，经传统治疗无效，全身淋巴结肿大，且出现了噬血细胞综合征的现象。这种疾病预后发展非常凶险，患者身体每况愈下，但传统治疗方法已束手无策。那么，免疫细胞治疗能否在此时派上用场呢？

株洲市中心医院血液科胡国瑜主任在同北京卡替医疗团队讨论研究后，决定尝试采用一种尖端、前沿的技术——个体定制化多靶点肿瘤免疫细胞治疗。

这种疗法的大体过程是，先通过基因测序，得到患者肿瘤的体细胞突变谱，再根据患者个性化的肿瘤突变谱，选择一些可以作为治疗靶标的突变（也叫作新抗原，neoantigen），在体外“训练”并筛选能识别这些新抗原的T细胞（这些T细胞就是优中选优的抗癌“特种兵”），把这些T细胞在体外进一步扩增后，回输给患者。

考虑到患者的疾病特点和自身状况并不适合采用自体细胞（源自患者自身的细胞）的过继性免疫治疗，故胡主任经同北京卡替团队讨论研究后决定，采用源自患者女儿的半相合异体的细胞，来制备多靶点T细胞，实施个体定制化免疫治疗。

2017年8月16日，患者接受了由北京卡替医疗制备的半相合异体多靶点T细胞的输注治疗。输注后，患者身体没有任何不适的感觉，也没有出现CAR-T疗法常见的高热现象，医生曾一度担心是不是没有疗效。但是奇迹很快出现了。

短短一周内，患者的精神状况和身体素质明显改观，从食欲不振到食欲大开，从卧床不起到能下地散步，CT显示患者全身的淋巴结肿大已全部消失，肿瘤相关的生化检查全部正常，治疗前的异常的炎性因子和粒细胞指标，在治疗后也全部恢复正常。2017年8月22日，患者顺利出院。直至目前的回访，患者精神矍铄，神采奕奕，已完全不似原先的患病状态。

对于AITL，传统治疗手段效果大多不尽理想。本例运用半相合异体的个体定制化多靶点免疫治疗技术所获得的成功，对于AITL的治疗史来说，应属全球首例。

回顾本例，对于这种T细胞肿瘤，免疫细胞治疗面临两大难点。

第一个难点是这种肿瘤目前没有通用治疗靶点，故无法应用CAR-T技术。CAR-T技术堪称当前血液肿瘤疗法的明星，但它在这种疾病面前却是英雄无用武之地。因为目前的CAR-T技术，都是只能识别肿瘤细胞表面的单一靶点，故适用范围有限，一般只能对治某一类的血液肿瘤，比如靶向CD19、CD20的CAR-T对治的大多是B细胞系的肿瘤（如B细胞白血病、淋巴瘤等），靶向BCMA的CAR-T对治的是多发性骨髓瘤这类浆细胞肿瘤。但目前尚未有对治T细胞肿瘤的CAR-T技术。

第二个难点是，T细胞作为过继性免疫细胞治疗的主力军，用来治疗肿瘤的T细胞（即我方）本身就有一部分是肿瘤细胞（即敌方），这是免疫治疗对治T细胞肿瘤的普遍存在的难点。另外，这类患者在做免疫治疗前，大多已经历过反复化疗，其免疫细胞状态也已大不如前。因此用患者自身的T细胞来制备免疫细胞，存在天然的缺陷性。

那么在这个案例中，个体定制化多靶点免疫治疗技术为何能大获成功呢？因为相对于固定单个靶点的CAR-T技术，个体定制化多靶点免疫治疗技术有几大优势和特点：

一是这种疗法在适用范围上几乎可以是不限癌种的广谱手段。这种技术不依赖于肿瘤的固定靶标，而是借助基因测序获得个体化靶标，故在适用范围上突破了固定靶标疗法的天然局限性。2017年7月《Nature》同一天刊发两篇关于黑色素瘤的个体化癌症免疫治疗的震撼性成功报道，结合本例的成功，在一定程度上说明无论是实体瘤还是血液肿瘤，只要肿瘤突变数目足够多，理论上就都可以适用于这种疗法， T细胞肿瘤自然也不例外。

二是这种多靶点治疗技术突破了单靶点的局限，理论上疗效会更有保障。肿瘤突变是一个复杂的动态的突变谱，一个患者的肿瘤突变数量可多达成千上万，而且其丰度还在不断变化，新突变在不断产生。就好比我们遇到一群狼，单靶点治疗技术局限性在于只打其中一只狼（只对治一个突变靶标），那么即便这一只狼被打死，其他狼也会围上来把人咬死（携带其他突变的肿瘤细胞会继续生长）。而多靶点技术则是同时打多只狼（同时对治多种突变的肿瘤细胞），故理论上疗效会更有效且更持久。

三是这种疗法在机制上比CAR-T更安全。CAR-T技术是对T细胞进行了基因工程性改造，给T细胞表面加上了嵌合抗体，同时连上了共刺激因子，尽管疗效显著，但其副作用——细胞因子风暴（CRS）则是难以避免的。而个体定制化多靶点疗法对T细胞没有做任何工程性改造，只是进行了巧妙的筛选，把能特异识别肿瘤的T细胞筛选出来并扩增，所以在机制上比CAR-T更安全。本例患者治疗后没有出现任何不良反应，即体现出了这种疗法的高度安全性。

四是这种疗法是高度个性化的。每个患者的治疗靶点都是各不相同的，最终的产品，无论是个体化癌症疫苗，还是个体化多靶点T细胞，都是个体化“手工打造”，所以被称为“个体定制化多靶点”治疗技术。

因此，个体定制化多靶点技术可以天然的解决上述第一个难点，而采用来自患者女儿的半相合异体的细胞，来制备多靶点T细胞，则是解决第二个难点的大胆而精明的对策。

本例的成功，不仅为T细胞肿瘤患者带来福音，更重要的是它再一次验证了个体定制化多靶点免疫治疗技术的广谱性和可行性，因此也将会是其他癌种患者的福音。

关于北京卡替医疗：

北京卡替医疗技术有限公司（CAR-T Med Co. Ltd.）成立于2015年，汇聚全球顶尖科学家加盟，拥有CAR-T（靶向CD19/20,BCMA,EGFRviii等）、TCR-T（靶向NY-ESO1等）、TIL、PD1/PDL1单抗、个体化多靶点neoantigen技术（包括癌症疫苗技术及新抗原反应性T细胞技术）等多种前沿免疫治疗技术于一身，创立个体定制化且集合单靶点、多靶点、精准、动态、广谱、高效等多种优势及特点，熔多种技术于一炉的肿瘤综合免疫治疗整体解决方案。

近日，北京卡替医疗技术有限公司与北京儿童医院血液科合作，为1例异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后复发的急性B淋巴细胞白血病患者进行了半相合供者来源CD19 CAR-T细胞治疗，喜获成功。

该患者为9岁女孩，2015年9月确诊为急性B淋巴细胞白血病，遂进行母供女异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但不久后骨髓微小残留病（MRD）检查发现复发，之后又给该患者进行了供者淋巴细胞输注（DLI），仍未能有效控制住白血病。此时，假如继续实施DLI，清除MRD的可能性不大，反而还会存在诱发严重移植物抗宿主病（GVHD）的风险。如果进行化疗，会杀伤植入的供者细胞，减弱移植物抗白血病（GVL）效应。

北京儿童医院血液肿瘤中心骨髓移植病房秦茂权主任医师在深入了解了北京卡替医疗的CAR-T治疗技术后，决定大胆采用一个开创性的治疗方案，即在不采取任何化疗预处理的情况下，直接给患者输注来自其母亲的单倍体（半相合）外周血T细胞制备的CD19 CAR-T细胞。

2016年10月24日，给予患者输注CAR-T细胞。之后患者曾出现发热、皮疹等1级细胞因子释放综合征（CRS），给予药物治疗后缓解。输注CAR-T细胞20多天后，令人惊喜的事情发生了，患者微小残留白血病（MRD）检测结果显示转阴。CAR-T细胞在这么短的时间内清除肿瘤细胞，显示出非常神奇的疗效。目前，该患者接受异体CD19 CAR-T治疗已3个多月，骨髓MRD仍为阴性，整体情况良好。

异基因造血干细胞移植能治愈部分B系恶性肿瘤，然而仍有部分病人在alloHSCT后复发。本例的成功无疑给移植复发的B系肿瘤患者开辟了一条希望的大道。

本例有两点值得关注。首先，这次采用的是半相合异体细胞治疗。传统的CAR-T方案是采用自体而非异体细胞。自体细胞的好处显然是可以避免GVHD，但对于经历过病魔折磨和多次化疗打击的患者而言，其免疫细胞往往活力大不如常人， CAR-T疗效也就会大打折扣。本次CAR-T的成功与异体方案的选择是不无关系的。（2016年12月北大人民医院也报道了一例半相合CAR-T案例，与本例治疗时间非常接近）

第二，这次治疗在回输CAR-T细胞前没有进行任何化疗预处理。传统的CAR-T治疗方案大都需要事先进行化疗预处理，其目的一是减少肿瘤负荷，降低CRS，二是降低受者免疫功能，便于供者CAR-T植入。但化疗预处理也有削弱异基因造血干细胞移植及DLI本已有的GVL作用，鉴于本例患者需要CAR-T及供者移植物双抗白血病作用，故经综合考虑，没有做化疗预处理，结果患者输注CAR-T细胞后，并未表现出严重的CRS和GVHD，反而取得了很好的效果。

北京卡替医疗致力于开发免疫细胞治疗、基因治疗等生物治疗技术，拥有多种CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗技术，同时与上游公司北京智因东方转化医学研究中心合作，与其癌症全景基因测序方案相结合，联手打造靶向肿瘤neoantigen的高通量免疫细胞治疗技术，该技术理论上可适用于全部癌种，有望将多数癌症转化为慢病甚至治愈。